自2012年起，美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)，美國(guó)陰道鏡和宮頸病理學(xué)會(huì)(ASCCP)和美國(guó)臨床病理學(xué)會(huì)(ASCP)在30至65歲婦女人群中推薦采用宮頸細(xì)胞學(xué)和高危型HPV聯(lián)合檢測(cè)作為宮頸癌篩查的方法^[1]。但2014年4月起，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)通過(guò)了羅氏公司(Cobas)HPV檢測(cè)可單獨(dú)應(yīng)用于25歲及以上婦女一線篩查，這種方法可直接導(dǎo)致宮頸細(xì)胞學(xué)在篩查中地位的下降，成為診療過(guò)程中分流病人的方法。FDA通過(guò)了羅氏HPV作為一線篩查主要是依據(jù)ATHENA臨床試驗(yàn)的結(jié)果。該結(jié)果顯示宮頸癌篩查中單獨(dú)采用HPV檢查優(yōu)于單獨(dú)采用細(xì)胞學(xué)檢查，并且聯(lián)合篩查方法對(duì)提高子宮頸癌篩查效果非常有限(聯(lián)合篩查捕獲的患者中超過(guò)95%是依據(jù)HPV的陽(yáng)性結(jié)果)^[2,3]。2014年發(fā)表的基于Kaiser Permanente North California (KPNC)的數(shù)據(jù)亦顯示3年1次的HPV檢測(cè)較之3年1次的細(xì)胞學(xué)檢查，提高了對(duì)宮頸癌前病變的預(yù)防作用。然而，KPNC的資料同時(shí)顯示3年間隔的篩查雙陰性婦女的患宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)明顯低于單用HPV篩查(0.007：0.011，P=0.03)^[4]。同時(shí)，F(xiàn)DA發(fā)布的資料顯示經(jīng)驗(yàn)證偏倚校正后Cobas HPV檢測(cè)，對(duì)于50歲以上人群CIN3及更重病變的檢測(cè)敏感性僅為27%，40歲以上的敏感性為39%，而此年齡正是浸潤(rùn)性宮頸癌最為高發(fā)的群體^[2]。

因此，不難預(yù)見(jiàn)學(xué)界對(duì)于HPV檢測(cè)應(yīng)用于宮頸癌的原始或一線篩查意見(jiàn)存在巨大分歧和爭(zhēng)議。支持者認(rèn)為HPV檢測(cè)比細(xì)胞學(xué)方法安全、有效，敏感，可替代細(xì)胞學(xué)做為宮頸癌一線篩查方法。然而，反對(duì)者則認(rèn)為作為一線篩查的方法，HPV檢測(cè)的實(shí)際敏感性并沒(méi)有文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)理想。且單獨(dú)應(yīng)用會(huì)忽略掉一部分本可以被聯(lián)合篩查所捕獲的宮頸病變。美國(guó)和歐洲西方國(guó)家50多年的經(jīng)驗(yàn)已充分證明細(xì)胞學(xué)篩查或以細(xì)胞學(xué)為主結(jié)合反饋性HPV檢測(cè)對(duì)于ASC-US婦女明顯的降低了這些國(guó)家婦女子宮頸癌的發(fā)生率。但是現(xiàn)在沒(méi)有真正的臨床資料和經(jīng)驗(yàn)表明HPV檢測(cè)做為一線篩查可以有效的降低子宮頸癌的發(fā)生率。

許多反對(duì)HPV初篩的意見(jiàn)矛頭直指以往發(fā)表的文獻(xiàn)所采用的臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)缺陷。大部分的臨床試驗(yàn)只得出對(duì)于CIN2/3及以上病變的檢出效果而并非宮頸癌本身^[5]。盡管CIN2/3被認(rèn)為癌前病變，然而對(duì)于CIN2/3患者自然病史(如不進(jìn)行任何處理治療)研究則發(fā)現(xiàn)其實(shí)大多數(shù)CIN2/3病人并沒(méi)有發(fā)展成癌。即便是致癌性最強(qiáng)的HPV16 感染10 多年的癌癥累及危險(xiǎn)僅為4%， 其他高危HPV感染10 多年的癌癥累及危險(xiǎn)僅為1%或更小。 KPNC數(shù)據(jù)顯示宮頸癌患者診斷前5年基礎(chǔ)HPV檢測(cè)陰性率為31%(27/87)^[4]，其它的文獻(xiàn)也提到相似的結(jié)果[6-9]。一種可能的解釋是HPV的感染至發(fā)生鱗癌在有的病人僅需幾年，一個(gè)很短的過(guò)程，并非都需10年以上。如此之高的HPV陰性率不禁引起對(duì)單用HPV檢測(cè)做為宮頸癌篩查方案的置疑，更不用說(shuō)延長(zhǎng)了篩查的周期。

考慮到以往文獻(xiàn)數(shù)據(jù)以CIN2/3而非宮頸癌為篩查終點(diǎn)的局限。研究宮頸癌確診患者的前期HPV及細(xì)胞學(xué)結(jié)果顯得更為重要。近期美國(guó)一項(xiàng)多醫(yī)療中心研究顯示宮頸癌確診前1年內(nèi)和1年到3年HPV陰性率分別達(dá)到9%和23%^[10] 。

來(lái)自美國(guó)本土以外的此類研究數(shù)據(jù)雖然有限，但可選擇的病例量卻更為可觀。前文述及的美國(guó)18個(gè)大的醫(yī)院在2012年僅發(fā)現(xiàn)75例子宮頸癌病人組織學(xué)診斷前的三年內(nèi)有HPV檢查史 ^[10]?？紤]到中國(guó)的宮頸癌患者的龐大群體(其發(fā)病率占全世界的14%)，故我們調(diào)查分析了3個(gè)大的中國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床資料。第一份來(lái)自中國(guó)最大的婦產(chǎn)?？漆t(yī)院―上海復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院，第二份來(lái)自中國(guó)最大的CAP認(rèn)證的獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室―廣州金域診斷實(shí)驗(yàn)室，第三份來(lái)自國(guó)內(nèi)較大規(guī)模的綜合性醫(yī)院--北京中日友好醫(yī)院。這些數(shù)據(jù)能夠幫助更好地理解HPV檢測(cè)篩查宮頸癌患者的局限性。部分作者雖同時(shí)參與到這些研究，但這是3個(gè)完全獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)，分別來(lái)自上海，廣州和北京3個(gè)中國(guó)最大的城市。

在第一項(xiàng)上海復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院的研究中^[11]，從2011年1月至2014年10月的46個(gè)月間，病理組織學(xué)診斷了共3714例宮頸癌，其中的525例有確診前3年內(nèi)的HPV結(jié)果，均由HC2方法檢測(cè)。這525例中，238例同時(shí)有1年內(nèi)的細(xì)胞學(xué)資料。組織學(xué)診斷1年內(nèi)的HPV總的陰性率為15.5%(74/477)，細(xì)胞學(xué)的陰性率亦為15.5%(37/238)，兩項(xiàng)檢測(cè)同時(shí)陰性的僅有9例(3.9%)。相較于鱗癌，腺癌的HPV陰性率則更高(33%)。

第二項(xiàng)來(lái)自于廣州金域診斷實(shí)驗(yàn)室的共計(jì)427例子宮頸癌病例^[12]，其組織學(xué)診斷前1年內(nèi)HPV檢測(cè)陰性率為7.5%。其中鱗癌陰性率為5%，腺癌為25%。其中155例同時(shí)有宮頸細(xì)胞學(xué)結(jié)果，其陰性率僅為1.9%，而HPV檢測(cè)的陰性率為9.7%。18例腺癌的HPV陰性率為33%，細(xì)胞學(xué)陰性率為5.6%。

北京中日友好醫(yī)院的數(shù)據(jù)包括同時(shí)有1年內(nèi)的細(xì)胞學(xué)和HPV結(jié)果的178例宮頸癌患者^[13]。臨床資料顯示，82%的患者是因陰道不規(guī)則出血或異常陰道分泌物前來(lái)就診。133例有HPV檢測(cè)史的病人中HPV陰性率為9.8%，120例有細(xì)胞學(xué)檢查史的病人中細(xì)胞學(xué)陰性率為16.7%，腺癌患者的HPV和細(xì)胞學(xué)的陰性率均顯著高于鱗癌。78個(gè)病人中同時(shí)有HPV和細(xì)胞學(xué)檢查，雙陰性者僅為1.3%(1/78)。在這178例宮頸癌患者中， 11個(gè)病人沒(méi)有任何臨床癥狀是通過(guò)例行的婦科體檢而被發(fā)現(xiàn)。有趣的是，這11例患者的細(xì)胞學(xué)檢查均為陽(yáng)性，其中9例子宮頸鱗癌患者有近期HPV檢查結(jié)果，在組織學(xué)診斷前1個(gè)月有2例HPV檢測(cè)顯示陰性(22.2%)。這11例患者均經(jīng)手術(shù)證實(shí)為早期子宮頸癌，子宮切除后病人治愈，所以宮頸癌的篩查目的不僅在于發(fā)現(xiàn)癌前期病變，還包括發(fā)現(xiàn)早期子宮頸癌病例，而得到早期治療。這對(duì)于無(wú)常規(guī)篩查的人群就顯得更為重要。

與此同時(shí)，美國(guó)Quest診斷實(shí)驗(yàn)室的一份大樣本雙篩查數(shù)據(jù)研究也顯示相似的結(jié)果：子宮頸癌組織學(xué)診斷前1年內(nèi)HPV陰性率為18.6%(98/526)，細(xì)胞學(xué)陰性率為12.2%(64/526)，雙陰性者為5.5%(29/526)^[14]。

以上這些研究中，細(xì)胞學(xué)制片普遍采用液基方法。HPV檢測(cè)則多為HC2。我們總結(jié)了以上3個(gè)來(lái)自于中國(guó)和1個(gè)來(lái)自于美國(guó)Quest實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)，見(jiàn)表1。

總之，偶然發(fā)現(xiàn)的宮頸癌患者其組織學(xué)診斷前1年內(nèi)(來(lái)自中國(guó)的病例大多在3個(gè)月內(nèi))有較高的HPV陰性率(14%)和細(xì)胞學(xué)陰性率(12%)。4個(gè)研究中共有263例宮頸腺癌，其中有69例(26.2%)確診前1年內(nèi)的HPV為陰性結(jié)果。然而總的聯(lián)合細(xì)胞學(xué)和HPV篩查雙陰性僅為3.6%。

結(jié)論

以上的研究數(shù)據(jù)來(lái)自于中國(guó)和美國(guó)人群。雖然人群分布有顯著差異，但結(jié)果卻一致地支持ASC/ASCCP/ASCP在2012年發(fā)表的關(guān)于宮頸癌篩查指南中提到的聯(lián)合篩查優(yōu)于單獨(dú)使用高危型HPV篩查的觀點(diǎn)。當(dāng)然作為一個(gè)國(guó)家的篩查指南必須要考慮到若干因素，而且會(huì)必然存在地區(qū)和國(guó)別的差異以及經(jīng)濟(jì)條件等。無(wú)論如何，制定篩查方案時(shí)應(yīng)考慮到HPV檢測(cè)單獨(dú)使用不但特異性低的問(wèn)題，也會(huì)造成較多的偶發(fā)病例的漏診，而聯(lián)合篩查能最大程度地提高子宮頸癌篩查的敏感性。另外，我們最近的研究也提示宮頸細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)于發(fā)現(xiàn)一些子宮內(nèi)膜癌也可能起到一定作用^[15]。當(dāng)然宮頸細(xì)胞學(xué)檢查的目的是篩查子宮頸癌而非子宮內(nèi)膜癌。

參考文獻(xiàn)

1. Saslow D, Solomon D, Lawson HW, et al; American Cancer Society; American Society for Colposcopy and Cervical Pathology; American Society for Clinical Pathology. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. Am J Clin Pathol. 2012;137(4):516–542.

2. 2014 Meeting Materials of the Microbiology Devices Panel; FDA Executive Summary: March 12, 2014 (PDF - 1.8MB); 

3. Wright TC, Stoler MH, Behrens CM, Sharma A, Zhang G, Wright TL. Primary cervical cancer screening with human papillomavirus: end of study results from the ATHENA study using HPV as the first-line screening test. Gynecol Oncol. 2015 Feb;136(2):189-97.

4. Katki HA, Kinney WK, Fetterman B, et al. Cervical cancer risk for women undergoing concurrent testing for human papillomavirus and cervical cytology: a population-based study in routine clinical practice. Lancet Oncol. 2011;12(7):663–672.

5. Dillner J, Rebolj M, Birembaut P, Petry KU, Szarewski A, Munk C, de Sanjose Naucler P, Lloveras B, Kjaer S, Cuzick J, van Ballegooijen M, Clavel C, Iftner T; Joint European Cohort Study. Long term predictive values of cytology and human papillomavirus testing in cervical cancer screening: joint European cohort study. BMJ 2008;337.

6. Li Z, Austin RM, Guo M, Zhao C. Screening test results associated with cancer diagnoses in 287 women with cervical squamous cell carcinoma. Arch Pathol Lab Med. 2012;136(12):1533–1540.

7. Naryshkin S, Austin RM. Limitations of widely used high-risk human papillomavirus laboratory-developed testing in cervical cancer screening. Drug, Healthc Patient Saf. 2012;4:167–72.

8. Kang WD, Kim CH, Co MK, et al. Comparison of Hybrid Capture II assay with the human papillomavirus DNA chip test for the detection of high-grade cervical lesions. Int J Gynecol Cancer. 2009;19(5):924–928.

9. Zhao C, Li Z, Austin RM. Cervical screening test results associated with histopathologic diagnoses of cervical glandular neoplasia. Am J Clin Pathol. 2013;140(1):47–54.

10. Zhao C, Li Z, Nayar R, et al. Prior high-risk human papillomavirus testing and Papanicolaou test results of 70 invasive cervical carcinomas diagnosed in 2012: results of a retrospective multicenter study. Arch Pathol Lab Med. 2015;139:184-188.

11. Tao X, Griffith CC, Zhou X, Wang Z, Yan Y, Li Z, Zhao C. History of high-risk HPV and Pap test results in a large cohort of patients with invasive cervical carcinoma: Experience from the largest women's hospital in China. Cancer Cytopathol. 2015 May 8. doi: 10.1002/cncy.21545. [Epub ahead of print]

12. Zheng B, Li Z, Griffith CC, Yan S, Chen C, Ding X, Liang X, Yang H, Zhao C. Prior high-risk HPV testing and Pap test results for 427 invasive cervical cancers in China's largest CAP-certified laboratory. Cancer Cytopathol. 2015 May 8. doi: 10.1002/cncy.21557. [Epub ahead of print]

13. Liang H, Griffith CC, Ma L, Ling B, Feng D, Li Z, Zhao Z. The sensitivity of Pap cytology and HPV testing to detect incident cervical cancer: Prior testing results in 178 patients with invasive cervical cancer at a large general hospital in ChinaJ Am Soc Cytopathol Published online: June 10 2015

14. Blatt AJ, Kennedy R, Luff RD, Austin RM, Rabin DS. Comparison of cervical cancer screening results among 256,648 women in multiple clinical practices. Cancer Cytopathol. 2015 May;123(5):282-8. doi: 10.1002/cncy.21544. Epub 2015 Apr 10.

15. Serdy K , Yildiz-Aktas I, Li Z, Zhao C. The value of Papanicolaou tests in the diagnosis of endometrial carcinoma: a large study cohort from an academic medical center. Am J Clin Pathol. Accepted July 2015

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